Сериал представляет собой свободную адаптацию произведений сэра Артура Конан Дойля о частном детективе Шерлоке Холмсе и его партнере докторе Джоне Ватсоне. Действие переносится из 19 века в 21 век. Детектив-консультант Шерлок Холмс, ищущий соседа по комнате, с помощью своего друга знакомится с Джоном Ватсоном — военный врач, вернувшийся из Афганистана. Шерлок сразу впечатляет Ватсона, рассказывая ему о себе: что он служил в Афганистане, и что боль в ноге — психосоматический. Они селятся в доме 221B на Бейкер-стрит у пожилой хозяйки миссис Хадсон. Вместе Шерлок и Джон помогают Скотланд-Ярду раскрывать сложные дела, используя наблюдение, анализ, дедукцию и современные технологии, такие как Интернет и мобильные телефоны.
