Действие игры разворачивается между 1080 и 1530 годами. Как и в «Medieval: Total War», основная кампания Medieval II проходит в средневековой Европе, Северной Африке и на Ближнем Востоке. Однако, в отличие от предшественницы, действие игры переходит в эпоху открытия Нового Света, после чего на карте открывается Центральная Америка с империей ацтеков. Также, игра включает в себя основные исторические события по прошествии определённого количества ходов: вторжение монголов, вторжение тимуридов, открытие пороха в Европе, «Чёрная смерть» и т. д.
