Игра продолжает события аддона Painkiller: Resurrection. Главный герой Билл Шерман становится хозяином Чистилища, наделённый силой Меча Серафима. Однако, падший ангел Самаэль (потерявший свои крылья после битвы с Белиалом в Painkiller: Overdose), который стал новым правителем Ада вместо Евы, крадет меч Билла и отправляет его в неизведанные места Чистилища, вновь разжигая кровопролитную борьбу.
