Игра пересказывает события основных игр серии с точки зрения антагонистов — сотрудников компании Umbrella, в первую очередь, Альберта Вескера.
Сюжет игры вращается вокруг личных историй и трагедий героев серии. Основное внимание сосредоточено на пересказах событий Resident Evil Zero, первой и третьей части, а также есть новая глава и несколько новых мини-сценариев.
