Действие игры разворачивается спустя 17 лет после событий Soulcalibur IV. Сын главной героини предыдущих игр серии Софитии Патрокл охотится на «заражённых» людей, сошедших с ума от воздействия «Soul Edge», и ищет свою сестру Пирру.
После предательства лорда Думаса, которому он служил, он отправляется на поиски своей сестры, которая уже стала заражённой, благодаря Тире. Позже Патрокл становится новым владельцем легендарного меча «Soul Calibur», а Пирра соответственно получает «Soul Edge». Главный герой ищет способ избавить сестру от воздействия «Soul Edge», так как по легенде, любой обладатель меча «Soul Calibur» обязывается убить владельца меча «Soul Edge».
