40-летний Эцио Аудиторе да Фиренце поднялся на вершины иерархии ордена после окончания событий игры Assassin’s Creed II. Отомстив убийцам отца и братьев, он покинул Рим и наслаждается жизнью на своей вилле.
В будущем Дезмонд, Люси, Шон и Ребекка прибывают в Монтериджони. Они устраивают укрытие в Святилище под виллой Аудиторе, чтобы тамплиеры не смогли обнаружить их, и продолжают поиски Яблока Эдема, чтобы остановить надвигающуюся катастрофу.
