Как и в предыдущей игре 2019 года Slay the Spire, игроки выбирают своего персонажа, разыгрывают карты, чтобы побеждать монстров, получают новые карты и сталкиваются с различными событиями, путешествуя по нескольким уровням одноименной башни. В Slay the Spire II, помимо трех вернувшихся персонажей, представлены два новых героя, а также поддерживается кооперативная игра для четырех игроков.
