Действие Metro Exodus происходит в 2035 году, на постапокалиптической Земле, которая была разрушена в результате ядерной войны более 20 лет назад, в 2013 году.
Игра продолжает историю хорошей концовки Metro: Last Light, которая принята за канон. Главный герой — Артём, с группой выживших рейнджеров ордена «Спарты» отправляется в путешествие из метрополитена Москвы на модифицированном паровозе «Аврора» и едет далеко на восток, искать новое место для жизни в постапокалиптической России. История начинается c суровой ядерной зимы и происходит в течение одного года. Другой персонаж игры, вернувшийся из предыдущих игр и книги «Метро 2035», — Анна, которая теперь является женой Артёма.
