Действие второй части игры происходит в 2511 году, спустя три года после окончания сюжета первой части, на плотно населённой космической станции-мегаполисе «Скопление», расположенной на осколках Титана.
На этой станции в местном психиатрическом госпитале содержится бывший инженер C.E.C. Айзек Кларк. Все три года его жизнь искусственно поддерживали, так как в сознание он так и не пришёл.
Пробуждённый Франко Кларк снова оказывается в окружении некроморфов, которые распространяются по всему мегаполису.
