Сюжет игры является прямым продолжением событий игры Call of Duty 4: Modern Warfare, и начинается спустя пять лет. Одиночная кампания предлагает игроку сыграть за нескольких бойцов спецслужб и регулярных частей. Действие игры происходит в России, на военной базе в горах Казахстана, в трущобах Бразилии, в Афганистане, в США и даже на орбите Земли.
