Сюжет повествует о событиях, которые происходят спустя двадцать лет после завершения Diablo II: Lord of Destruction.
Игрок вновь попадает в загадочный мир Sanctuary, где происходили события всех предыдущих частей серии. Много воды утекло с тех давних времён. Старые герои практически все почили, а современные люди считают происходящее в те смутные времена мифами и выдумками. Некоторые выжившие герои, кто испытал на себе жар адского пламени, сошли с ума. Единственный свидетель тех событий, которому удалось сохранить рассудок — Декард Каин.
В центр собора Тристрама падает странный метеорит, образуя гигантскую воронку, из которой, впоследствии, появляются могущественные демоны.
