События BioShock Infinite происходят в 1912 году в вымышленном летающем городе Колумбия, способном парить в воздухе благодаря комбинации гигантских дирижаблей, реакторов, пропеллеров и таинственной технологии, которую персонажи игры называют «квантовой левитацией». Названный в честь женского образа, олицетворяющего Соединенные Штаты Америки, город Колумбия был основан самопровозглашенным пророком Захарией Хейлом Комстоком, который использовал для строительства города свои связи в Конгрессе. Колумбия, выстроенная к Всемирной выставке 1893 года и после нее отправленная в рекламное путешествие по всему миру, должна была служить для других стран и народов демонстрацией американской исключительности.
Частного детектива Букера Девитта доставляют на остров с маяком недалеко от побережья штата Мэн двое эксцентричных заказчиков — Роберт и Розалинда Лютес, которые поручают привести им девушку по имени Элизабет в обмен за оплату всех его долгов. Букер поднимается на вершину маяка, где обнаруживает устройство — кресло в капсуле с ракетными ускорителями, доставляющее его в Колумбию.
