Игра начинается в Убежище 101. Главный герой быстро взрослеет и обучается, общаясь с другими жителями Убежища. В 10 лет Смотритель вручает главному герою Пип-Бой 3000A, а отец Джеймс дарит первое оружие. В 16 лет персонаж проходит традиционный тест «К. О. З. А.», с помощью которого определяется будущая профессия жителей убежища.
В 19 лет протагонист узнаёт, что его отец ушёл из Убежища. Сын или дочь решает последовать за ним и покидает Убежище. После этого он получает прозвище Одинокий странник.
В неё можно играть годами.