События в игре начинаются 28 сентября 1998 года и заканчиваются 1 октября 1998 года. Главное действующее лицо, член полицейского отряда «S.T.A.R.S.» Джилл Валентайн пытается покинуть охваченный пожарами и наводнённый зомби город Раккун-сити.
Джилл направляется к месту своей бывшей работы — полицейскому управлению и встречает там своего коллегу, — пилота «S.T.A.R.S.» Брэда Викерса. На её глазах Викерс погибает от рук страшного чудовища Немезиды, творения корпорации Umbrella. В Umbrella полагают, что полицейским из «S.T.A.R.S.» известна правда о деятельности корпорации в Арклейских горах и для устранения свидетелей Umbrella отрядила чудовище-мутанта Немезиса. Затем Джилл встречает солдат службы по противодействию биологическому заражению корпорации — Карлоса Оливейра, Майкла Уоррена и Николая Зиновьева. Вместе с ними Джилл покидает опасный район на трамвае; по пути Николай пропадает, Майкл жертвует собой ради остальных, а Джилл и Карлос терпят крушение. Трамвай разбивается, и герои разделяются.
