События игры происходят 29 сентября 1998 года, спустя два месяца после событий первого Resident Evil, в среднезападном американском городе Раккун-сити.
В результате утечки T-вируса, новейшего биологического оружия, тайно разрабатываемого фармацевтической корпорацией Umbrella, практически все жители города превратились в зомби. Два главных героя, новичок-полицейский Леон Скотт Кеннеди, прибывший в город на свой первый рабочий день, и студентка колледжа Клэр Редфилд, приехавшая в Раккун-сити на поиски своего брата Криса, с которым она не может связаться, встречаются, но тут же расстаются, попав в автомобильную аварию.
Оба договариваются встретиться в полицейском участке, где они планируют найти укрытие от мутировавших жителей города. Там они узнают, что большая часть полицейских либо погибла, либо превратилась в зомби, а Крис покинул город, направившись в Европу с целью обнаружить штаб корпорации Umbrella. Не видя более никаких причин оставаться в городе, Леон и Клэр решают разделиться, чтобы отыскать возможных выживших и покинуть город. В ходе поисков путей для эвакуации из города Клэр встречает маленькую девочку по имени Шерри, которую преследует неизвестное чудовище. Леон встречает некую Аду Вонг, которая ищет своего друга Джона, сотрудника корпорации.
