Guilty Gear Isuka, как и все остальные игры серии, является файтингом, где игроку требуется выбрать себе персонажа из списка и сразиться с противником из числа тех же персонажей. Однако в отличие от всех предыдущих игр, ориентированных на бой между двумя оппонентами, Isuka даёт возможность сражаться и трём, и четырём игрокам на одной арене в любых комбинациях: двое на одного, трое на одного, двое на двое и каждый сам за себя.
Кроме того, в игре имеется два боевых плана вместо одного, между которыми можно перемещаться, а разворот лицом к противнику выполняется не автоматически, а вручную. Это обусловлено тем, что у игрока может быть много оппонентов, и находиться они могут с разных сторон.
