Действие игры будет разворачиваться в постапокалиптической Москве, спустя 20 лет после событий игры «Metro 2033». Люди выжившие после ядерных атак продолжают жить в относительной безопасности под землей, на станциях московского метрополитена, т.к. воздух на планете отравлен, всюду присутствует радиационное излучение, а на поверхности господствуют уродливые мутировавшие существа.
Главным героем игры вновь станет Артем, которому предстоит предотвратить войну между обитателями станций московского метро.
