События игры развиваются одновременно в настоящем и прошлом.
В 2017 году, Орден Тамплиеров, благодаря добытой два года назад Плащанице Эдема, готов воссоздать Предтечу, чтобы заполучить контроль над планетой. Вайолет да Коста оказалась членом Орудий Первой Воли и все это время помогала Юноне возродиться. Ассасины по словам Епископа планируют предпринять меры по возвращению Частицы Эдема.
Игрок управляет египетским исследователем Лейлой Хассан, которая исследует память последнего меджая — Байека из Сивы и его жены Айи из Александрии. Вместе они помогают Клеопатре в гражданской войне против её брата Птолемея XIII и закладывают основы Братства Ассасинов.
