Действие игры «C-12: Final Resistance» разворачивается в период вторжения на Землю враждебных сил. Хотя мотивация интервенции изначально непонятна, в результате нападения оставшиеся в живых люди понимают, что пришельцы начали собирать весь не радиоактивный углерод с планеты. Люди, оставшиеся в живых, захватываются пришельцами и превращаются в бездушных солдат-киборгов.
Игрок выступает в роли борца Сопротивления Райли Вогена, который должен спасти Землю от полного уничтожения. Вооружённый мощным арсеналом оружия, с кибернетическим имплантантом вместо левого глаза, Воген должен уничтожать инопланетян, чтобы в конце концов проникнуть на главный корабль инопланетных захватчиков и убить их лидера.
