Спустя три года после событий Uncharted 3: Drake’s Deception, Нейтан Дрейк и Елена Фишер живут тихой семейной жизнью, пока однажды не объявляется Сэм, старший брат Нейтана, считавшийся погибшим, и просит у Нейта помощи.
Сэм, Нейт и Виктор Салливан отправляются на Мадагаскар на поиски мифической Либерталии.
