События игры происходят между четвёртой и пятой частями. Главными героями игры становятся Крис Редфилд и Джилл Валентайн.
2004 год. Плавучий город будущего, Террагригия, оснащенный по последнему слову техники, подвергается атаке биотеррористической организации, известной как «Il Veltro». После тщетных попыток отстоять город, Федеральная Комиссия по Биотерроризму уничтожила город с помощью орбитального спутника, а события тех дней остались известны как «Паника Террагриги».
2005 год. Оценочный Альянс по защите от биотерроризма, в лице агентов Джилл Валентайн и Паркера Лучиани, а также директора Клайва О’Брайана, отправляется в Европу где неподалеку от развалин Террагриги были обнаружены следы биологической угрозы. По мере поиска следов О’Брайан узнает, что связь с другими агентами, Крисом Рэдфилдом и Джессикой Шерават, была потеряна. Тем временем, Крис и Джессика находятся в заснеженных горах, где расположена база «Il Veltro».
