Основные события игры происходят в Афганистане времен советско-афганской войны и Гражданской войны в Анголе на анголо-заирской границе. Во временном промежутке сюжетной линии игра следует за Metal Gear Solid: Peace Walker и Metal Gear Solid V: Ground Zeroes.
В результате атаки на базу MSF в Карибском море Снейк впадает в кому и находится в ней на протяжении 9 лет. В 1984 году Снейк выходит из комы в клинике военной базы Великобритании на Кипре. Спустя две недели после пробуждения на клинику нападают наёмники XOF уничтожая пациентов и персонал.
