Через некоторое время после событий Saints Row: The Third Святые отправляются в Пакистан, чтобы убить Сайруса Темпла, который объединился с террористами, и успешно выполняют эту миссию, заодно обезвредив ракету, направленную на Вашингтон, которую Темпл успел активировать перед собственной смертью от рук Босса Святых. В этой же миссии игрока знакомят с новым персонажем — агентом Ашей Одекар и новым союзником — бывшим антагонистом Мэттом Миллером.
Через 5 лет после событий в Пакистане, Босс со всей бандой, в которую вошли персонажи из различных частей серии, становятся членами правительства США. На Белый дом совершает нападение инопланетный захватчик Зиньяк, который похищает Босса и нескольких персонажей, заточив их тела на одном из своих кораблей, а сознания — в симуляции реального мира.
Кинзи Кенсингтон, которой удалось освободиться, выходит на связь с Боссом и впредь будет давать ему советы и задания, чтобы так или иначе разрушить симуляцию, однако Зиньяк сразу предупреждает, что один неверный шаг — и Земля будет уничтожена. Игнорируя его замечание, Босс при помощи Кинзи и также освобожденного Кита Дэвида вырывается из симуляции и, воссоединившись со своим физическим телом, покидает корабль, где он был заточен, после чего угроза Зиньяка воплощается в жизнь.
Кинзи, Босс и Кит понимают, что уничтожить Зиньяка необходимо, и решают освободить остальных Святых и соратников, дабы одолеть пришельца. Вместе с тем Босс решает остаться в симуляции, чтобы ослаблять её изнутри и заодно подобраться поближе к Зиньяку, а в вымышленном мире ему будут помогать приобретенные супер-силы. Игровой процесс будет охватывать сразу две реальности — настоящую и виртуальную.
