Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности в мегаполисах Калифорнии. Игрок управляет главным героем Карлом Джонсоном по кличке Си-Джей, афроамериканцем в возрасте около 25 лет.
Си-Джей вернулся в Лос-Сантос после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Он уехал из Лос-Сантоса в 1987 году из-за смерти своего младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон Джонсон по кличке Свит. В город он приехал на похороны своей матери, Беверли Джонсон. Она была убита врагами Свита во время драйв-бая.
