Действие игры происходит в постапокалиптическом будущем на территории бывших США спустя двадцать лет после глобальной пандемии, вызванной грибком кордицепс.
В течение игры её герои, контрабандист Джоэл и девочка-подросток Элли пытаются пересечь континент, сталкиваясь в обезлюдевших городах с различными опасностями — бандитами, каннибалами и обезумевшими жертвами кордицепса, напоминающими зомби. Игру отличает высокая сложность и необходимость действовать скрытно — игрок должен по возможности избегать встреч с врагами, действуя незаметно и экономно расходуя боеприпасы.
