Действие игры происходит примерно через шесть месяцев после Metroid Prime 2: Echoes. История начинается с того, что Самус видит странный сон, в котором появляется темное существо, выглядящее очень похожим на Самус в ее энергокостюме.
Самус просыпается — она находится в своем боевом корабле в космосе недалеко от звездного флота Галактической Федерации, базирующегося на орбите планеты Норион. Связавшись с флагманом флота кораблем G. F. S. Olympus, Самус получает разрешение на посадку в одном из его доков. Ее уже ждут в коференц-зале, где должен пройти брифинг. Кроме нее, там присутствуют лучшие охотники Галактики — Рундас, Гор и Гандрайда. Адмирал Дейн рассказывает им о том, что незадолго до этого флагманский корабль Галактической Федерации G. F. S. Valhalla, выполнявший учебный полет, был атакован Космическими Пиратами. Пиратам удалось демонтировать и украсть с корабля биологический суперкомпьютер — Aurora Unit 313. После этого они заразили его компьютерным вирусом, который, как чума, распространился по всей компьютерной сети Галактической Федерации и заразил большинство остальных суперкомпьютеров. Специалисты Галактической Федерации разработали вакцину против этого вируса, с помощью которой уже был восстановлен один из суперкомпьютеров — Aurora Unit 242. Задачей охотников будет являться внедрение вакцины в остальные суперкомпьютеры сети.
