Действие игры происходит в юго-восточной части США в середине XXI века после термоядерной войны между сверхдержавами СССР и США, спустя пятнадцать лет после событий Wasteland.
Лидер Пустынных рейнджеров Невады генерал Варгас (в прошлом участник отряда, спасшего Пустоши от угрозы взбунтовавшегося искусственного интеллекта), встревожен неизвестными радиопередачами, в которых говорится о «единении машин и людей», а также содержатся угрозы полностью истребить Пустынных рейнджеров. Он посылает Эйса (также ветерана битвы с искусственным интеллектом) установить на отдалённой радиовышке пеленгационное устройство, дабы определить местоположение источника сигнала. Однако спустя несколько дней Эйса находят убитым. Обеспокоенный генерал Варгас прямо с похорон направляет отряд из четырёх новичков расследовать это странное преступление. С этого момента начинаются основные события игры.
